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单

位

单位名称

东南大学

所在地区

江苏省南京市

主管部门

东南大学

通信地址

南京市玄武区四牌楼2号

联系人

孙柏旺

联系电话

13645180627

邮政编码

210000

电子信箱

101010591@seu.edu.cn

单位性质

1

1. 大专院校  2. 科研院所  3. 企业  4. 其他

项目起始时间

2012-7

项目计划完成时间

2014-6

验收形式

2、函评

验收时间

2015-02-06

验收地点

南京市四牌楼2号

成 果 形 式

(可选多项)

1

9

1. 论文论著                   2. 研究(咨询)报告

3. 新产品(或农业新品种)       4. 新装置

5. 新材料                     6. 新工艺(或新方法、新模式)

7. 计算机软件                 8. 技术标准

9. 专利                       10. 其它

专利申请(件)

发 明

2

实用新型

0

外观设计

0

专利授权(件)

发 明

0

实用新型

0

外观设计

0

发表论文（篇）

论文总数

科学引文索引（SCI）

工程索引（EI）

11

11

0

出版科技著作

0  （部）

制定技术标准

0  （个）

新 产 品

0  （个）

  其中：国标

0  （个）

建成新装置

0  （套）

农业新品种

0  （个）

软件著作权

0  （项）

新 工 艺

0  （项）

姓  名

性别

出生年月

专 业

学 历

职 称

联系电话

孙柏旺

男

1965.1

化学

博士研究生

正高

13645180627

葛纪龙

男

1964.10

制药

硕士研究生

正高

13506147875

项目研发人员总数

14

  其中:博士

2

       硕士

8

  其中:高级职称

2

       中级职称

1

其中:在校研究生

12

留学归国人员

0

外籍人才

0

项目

总经费

其中

省拨款

单位自筹

部门、地方配套

其他来源

预算总额

（按合同自动生成）

50

25

0

0

25

已到位数

50

25

0

0

25

经费支出

其中:省拨款

备注

1、人员费

6

1.91

项目组研究人员加班工资、研究生助研酬金

2、设备费

12

3.8

新设备购置、旧设备改造的费用

3、材料费

8

6.05

帕利哌酮合成原料、药物晶型研究及制剂处方研究

4、测试化验加工费

6.5

3

单晶衍射、粉末衍射、高校液相、红外光谱等分析测试

5、燃料动力费

3

0

开展相关实验所需能源费

6、差旅费

3

1.53

与合作单位就相关工作进行交流的出差费用

7、会议费

3

0.85

用于参加国际会议、国内相关学术会议的费用

8、出版费

4

2.42

文章、专利申报费用，邮电费

9、管理费

2.5

1.25

用于项目组有关实验室及人员管理

10、其他费用

2

1.22

办公用品及电话费

合计：

50

22.03

特等奖

一等奖

二等奖

三等奖

国家自然科学奖

0

0

0

0

国家发明奖

0

0

0

0

国家科技进步奖

0

0

0

0

国家部门科技进步奖

0

0

0

0

省科技进步奖

0

0

0

0

技术指标名称

单 位

合同技术指标

技术指标实际完成情况

帕利哌酮合成工艺条件及优化

摸索出工艺条件并进行优化

完成

帕利哌酮及相关有机酸、无机酸晶型、形成条件研究

研究出帕利哌酮及相关有机酸、无机酸晶型的形成条件

完成

帕利哌酮缓释制剂处方研究

研究帕利哌酮相关缓释制剂的处方

完成

申请发明专利

2

2

发表科技论文

-

11

培养研究生

8

8

经济指标名称

单 位

合同经济指标

经济指标实际完成情况

新增产值

万元

新增销售额

万元

新增利税

万元

新增出口创汇

万美元

新增服务收入

万元

建设任务名称

单 位

合同建设任务

建设任务实际完成情况

1、主要研究内容

（一）项目主要研究内容：
本项目旨在开发非典型抗精神病药帕利哌酮产业化合成路线、相关晶型研究及其缓控释制剂。研究内容包括：改进帕利哌酮原有合成路线，设计产率和纯度比原有合成路线高，适合于工业化生产的合成路线；研究帕利哌酮及其合成中间体的结构和性能，开发新型帕利哌酮缓控释片。围绕这些研究目标，主要开展以下几个部分的工作：
（1）完成了帕利哌酮的合成工作，设计出一条适用于工业化生产的合成路线，其产率和纯度都有了一定的提升；
（2）合成了一系列具有明确结构的新型含氮杂环化合物—吡啶并[1,2-a]嘧啶，以它们为配体与金属离子配位，得到系列杂环配合物， 还获得了部分无机盐单晶；应用现代光谱学方法：X-射线衍射分析确定了部分化合物、金属配合物及无机盐的单晶结构，详细分析了它们在凝聚态下的分子形态、堆积方式、分子间相互作用，对部分化合物的荧光性能进行了详细考察，以便寻找分子结构与性能之间的关系；另外，还成功地合成一种含吡啶并[1,2-a]嘧啶基团的荧光聚合物，为吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物的应用提供了新的思路。
（3）研究帕利哌酮与无机酸、有机酸结合所形成的晶体结构及性能，成功得到了帕利哌酮盐酸盐晶体和帕利哌酮硝酸盐晶体，并对其晶体结构进行了进一步的研究与分析。
（4）研究帕利哌酮原料药缓释片与其硝酸盐晶体缓释片、盐酸盐晶体缓释片之间溶出度的不同，进行了一系列体外释放实验，选择最优的配比。

（二）项目研究开发目标：
(1) 开发一条可产业化非典型抗精神病药帕利哌酮原料药合成路线。通过系统查阅和研究合成非典型抗精神病药帕利哌酮及其相关中间体文献的基础上，摸索出一条设计合理、工艺简单，易于产业化的帕利哌酮原料药合成路线。
(2) 分析帕利哌酮自由碱及其盐类的不同晶型之间的各项指标特征，确定最适合用于处方设计的晶型。
(3) 在原料药生产基础上，设计并筛选处方，制备有良好缓释效果的帕利哌酮缓释片剂。
（三）要解决的主要技术难题和问题：
(1) 帕利哌酮原料药合成工艺:
探索适合于帕利哌酮两种重要中间体进行缩合反应的工业化条件，使反应收率达到85％以上。
(2) 寻找最适合进行处方设计的帕利哌酮自由碱或其盐类的晶型。
(3) 帕利哌酮缓释片剂处方工艺:
筛选适合于制备帕利哌酮缓释片的药用高分子辅料，使药物的释放浓度在服药后24小时内处于稳定的有效血药浓度范围内。
（四）项目的特色和创新之处：
(1) 项目将开发出一种具有自主知识产权的帕利哌酮原料药的工业化合成方法。
(2) 药物多晶型的研究对药物早期研究与开发具有重要意义，本项目将对帕利哌酮自由碱及其盐类晶型进行系统研究。
(3) 本项目制备的帕利哌酮缓释剂型患者适应性较高，可减少患者服药次数，并且适合于临床用于青少年精神分裂症的治疗。

2、获得研究成果情况：专利（专利名称、专利号、申请授权时间、主要完成人等）；标准（标准名称、编号、发布部门、发布时间、主要完成人等）；论文（论文名称、主要完成人、发表刊物名称、发表时间、影响因子等）；科技专著（专著名称、出版单位、时间、主要完成人等）；新产品、农业新品种、新工艺、新装置等（名称、认定部门、主要完成人等）；软件著作权（著作权名称、著作权号、申请授权时间、主要完成人等）

申请发明专利两项：
1、一种帕利哌酮盐酸盐晶体，申请号：201510001976.5，申请日：2015.01.04，申请人：东南大学，发明人：孙柏旺、钱东尔、葛书旺、毛书林
2、一种帕利哌酮硝酸盐晶体及其制备方法，申请号201510051731.3：，申请日2015.1.30，申请人：东南大学，发明人：孙柏旺、钱东尔、葛书旺


发表论文11篇：
1、Yang-Hui Luo（罗洋辉）, Yong-Hong Lu（陆永红）, Bai-Wang Sun（孙柏旺）.A novel CuII–azido-pyrazine framework with 3D-42.63.8-topology: Crystal structure and magnetic property，Inorganica Chimica Acta，404，188–191，2013
2、Yang-Hui Luo（罗洋辉）, Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Co-crystallization of pyridine-2-carboxamide with a series of alkyl dicarboxylic acids with different carbon chain: Crystal structure,spectroscopy and Hirshfeld analysis，Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy，120，228–236，2014
3、Yang-Hui Luo（罗洋辉）, Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Crystal structure, Hirshfeld surfaces and DNA cleavage investigation of two copper(II) complexes containing polypyridine and salicylide ligands，Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy，126 ，81–85，2014
4、Yang-Hui Luo（罗洋辉）, Li-Jing Yang（杨丽静）, Guangjun Han（韩广军）, Qing-Ling Liu（刘青玲）, Wei Wang（王维）, Yang Ling（凌洋）, Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Influences of halogen atoms on indole-3-acetonitrile (IAN): Crystal structure and Hirshfeld surfaces analysis，Journal of Molecular Structure，1076，679–686，2014
5、Yang-HuiLuo（罗洋辉）, BingXu（徐冰）, Bai-WangSun（孙柏旺）.Investigation of supramolecular synthons of p-hydroxybenzoic acid (PHBA):Comparison of its hydrate,co-crystal and salt，Journal of CrystalGrowth，374，88–98，2013
6、Yang-Hui Luo（罗洋辉）, Yong-Rui Tu（屠永锐）, Ji-Long Ge（葛纪龙） & Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Monitoring the Crystallization Process of Methylprednisolone Hemisuccinate (MPHS) from Ethanol Solution by Combined ATR-FTIR- FBRM- PVM，Separation Science and Technology，48: 1881–1890，2013
7、Yang-Hui Luo（罗洋辉），Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Pharmaceutical Co-Crystals of Pyrazinecarboxamide (PZA) with Various Carboxylic Acids: Crystallography, Hirshfeld Surfaces, and Dissolution Study，Crystal Growth ＆Design，13，2098−2106，2013
8、Yang-Hui Luo（罗洋辉），Dong-En Wu（吴东恩），Wen-Tao Song（宋文涛），Shu-Wang Ge（葛书旺），Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Positions of amino groups on ammonium salts tunes the conformations of crown ethers: crystal structures, Hirshfeld surfaces and spectroscopic studies，CrystEngComm，16，5319–5330，2014
9、Yan Wang（王燕），Yang-Hui Luo（罗洋辉），Jing Zhao（赵晶），Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Selection of excipients for dispersible tablets of itraconazole through the application of thermal techniques and Raman spectroscopy，JOURNAL OF THERMAL ANALYSIS AND CALORIMETRY，115:2391–2400，2014
10、Yang-Hui Luo（罗洋辉）， Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Two new metastable forms of 6-chloroquinolin-2(1H)-one: Crystal structure, Hirshfeld surfaces and spectroscopic studies，Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy，120，381–388，2014
11、Chen-Guang Zhang（张晨光），Yuan Li（李园） ，Yang-Hui Luo（罗洋辉），Bai-Wang Sun（孙柏旺）.Two Novel Salts of Tris(hydroxymethyl)aminomethane (THAM): Synthesis, Crystal Structure, Thermal and Hirshfeld Surfaces Analysis，Journal of Chemical Crystallography，43:576–584，2013

1. 主要解决的关键技术与创新点

1）筛选得到适用于帕利哌酮工业化生产的工艺条件，并使帕利哌酮终产品的收率及纯度达到工业化要求；
2）对帕利哌酮合成中间体吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物及其配合物的合成、结构和性能进行了研究；
3）培养得到帕利哌酮自由碱及相关有机酸、无机酸的多晶型结构，分析得到不同晶型之间的溶解度、稳定性等差异；
4）对帕利哌酮缓释制剂进行了研究，筛选出在本项目实验条件下溶出效果较好的缓释片剂。

2. 主要技术与经济指标完成情况

1）开发出一条可产业化的帕利哌酮原料药的合成路线；
2）成功得到帕利哌酮自由碱及其有机酸、无机酸的晶型数据及各项反应条件；
3）得到具有良好缓释效果的帕利哌酮缓释片剂；
4）申请发明专利2项；
5）发表学术论文11篇。

3. 项目实施的经济、社会效益

本项目成功研究出合成帕利哌酮原料药的高效路线，对帕利哌酮合成中间体吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物及其配合物的合成、结构和性能进行了研究，并得到帕利哌酮硝酸盐与帕利哌酮盐酸盐的新晶型，筛选出在本项目实验条件下具有良好溶出效果的帕利哌酮缓释片剂。具有潜在的经济效益和社会效益。

姓  名

性别

出生年月

技术职称

学历

工作单位

承担的主要研究任务

本人签名

孙柏旺

男

1964.12

正高

博士研究生

东南大学

总负责

葛纪龙

男

1964.10

正高

硕士研究生

常州四药制药有限公司

项目工程负责人

张怀红

男

1973.08

中级

博士研究生

东南大学

原料药制备

余佳

女

1983.02

其他

博士生（在读）

东南大学

原料药制备

毛书林

男

1985.03

其他

硕士生

东南大学（已毕业）

缓释剂的制备

毛秋霞

女

1989.09

其他

硕士生

东南大学（已毕业）

多晶型研究

黄蓉

女

1987.06

其他

博士生（在读）

东南大学

原料药制备

周倩

女

1987.09

其他

博士生（在读）

东南大学

原料药制备

罗洋辉

男

1987.11

其他

博士生（在读）

东南大学

多晶型研究

王燕

女

1989.04

其他

硕士生

东南大学（已毕业）

缓释剂的制备

葛书旺

男

1990.02

其他

硕士生（在读）

东南大学

多晶型研究

武国干

女

1982.07

其他

博士研究生

东南大学

缓释剂的制备

钱东尔

女

1993.08

其他

硕士生（在读）

东南大学

多晶型研究

项 目 主 要 参 加 单 位

1、东南大学

2、常州四药制药有限公司

验 收 文 件 和 资 料 目 录

项目合同书

项目工作报告

项目技术报告

项目完成与应用情况报告

申请的专利

发表的论文

江苏省科技计划项目经费决算表

项 目 主 管 部 门 意 见

                        单位负责人签字:              (单位盖章)

                                                     年   月   日

省 科 技 厅 专 项 计 划 主 管 处 室 意 见

                    处负责人签字:                (部门盖章)

                                                     年   月   日

省 科 技 厅 发 展 计 划 与 财 务 处 意 见

                           处负责人签字:                (部门盖章)

                                                     年   月   日